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2017年骨髓增殖性肿瘤、骨髓增生异常综合征及淋

时间: 2019-07-08

  MDS中常出现的基因突变是表观调节相关的基因突变,如TET2、ASXL1、IDH1/2、EZH2和DNMT3A。剪切子相关突变如SF3B1、SRSF2、U2AF1和ZRSR2不是MDS特异性的突变,但在MDS中出现的频率高于其他髓系肿瘤。

  SF3B1突变与环状铁粒幼细胞升高密切相关。MDS中多种突变的存在,可相互排斥,也可有叠加作用,促进恶性克隆的扩增及恶性转化。当固有的克隆获得额外的亚克隆后可向AML进展。在MDS发病过程中,RNA剪切和DNA甲基化相关的突变出现较早,染色质调节和信号转导突变出现较晚。治疗可以影响克隆演化,如来那度胺可抑制5q-克隆,但当出现TP53突变时,这种作用便消失。在来那度胺治疗过程中可出现TP53突变,这就使得存在多种亚克隆的病例出现更多治疗上的困难,容易出现此起彼伏的克隆演变。更加深入的基因突变分析可了解MDS中亚克隆的组成和克隆演变的模式。可在诊断时更精确地判断预后,并预测特定治疗方式的治疗反应,及时监测到疾病进展和无效治疗。

  MDS诊断后早期移植预后较好,但目前并不清楚对早期阶段的MDS进行移植是否可以获得最长的生存预期。因为早期MDS诊断后可以有较长时间的稳定期。国际骨髓移植登记组(IBMTR)的结论是国际预后评分系统(IPSS)低危和中危-1患者在疾病进展为AML前进行移植生存预期较好;而高危MDS诊断后马上移植预后最好。而利用IPSS-R预后分类系统,当低危和极低危患者向中危进展时就进行移植,可最大限度延长生存。相对于IPSS分类系统,IPSS-R可使30%患者获益于早期移植118k开奖手机直播现场!可增加2年的生存预期。

  高危患者移植前是否需要减轻肿瘤负荷的治疗是一直争议的问题。移植前联合化疗,可造成骨髓抑制和器官损伤,目前无生存获益的证据。去甲基化治疗可诱导血液学和细胞遗传学的双重反应,但不能根除MDS克隆,移植前去甲基化治疗和化疗后移植的效果相似。也有报道显示CR期移植优于疾病活动期移植。治疗决策还应个体化。基因突变影响MDS的生存和进展。SF3B1突变预后好;SRSF2、RUNX1、U2AF1、ASXL1、TP53转白风险高。存在ASXL1、RUNX1、TP53 突变移植效果差,生存期短。RAS突变和JAK2突变移植预后差,是40岁以上患者独立于TP53突变的预后指标。

  经典CMPNS主要包括原发骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症(PV)和原发性血小板增多症(ET)。JAK1/2抑制剂-卢索替尼治疗PMF和PV/ET后的MF,具有较好的缩脾和减轻体质性症状的效果,但有骨髓抑制的不良反应,可加重贫血,且血小板计数低于50×109/L时不宜应用。第一代JAK抑制剂具有较明显的局限性:①同时抑制了正常细胞的JAK激活,导致骨髓抑制;②不能清除JAK2突变克隆;③ 可获得耐药。新型JAK1/2抑制剂momelotinib的Ⅱ期临床结果显示可缩脾并改善贫血,目前正在进行临床试验。JAK2/FLT3抑制剂-pacritinib可用于血小板减低的PMF,有缩脾效果且不加重血小板减少。CHZ868是Ⅱ型JAK抑制剂,对Ⅰ型耐药者有效,并特异性针对JAK2突变,更具克隆选择性。

  高危PV患者每年发生栓塞的概率为2.93%;发生骨髓纤维化的概率为26%;20年进展为AML的概率为10%。聚乙二醇化的干扰素α2B耐受性优于羟基脲;血液学的不良反应少于羟基脲。但尚需进一步临床观察确定。

  CALR突变的C端是免疫治疗的靶点,含有36个氨基酸的肿瘤特异性肽段,可诱发T细胞免疫反应。靶向特异性药物的研究正在进行中。

  CMPNs中的驱动突变包括:①JAK2V617F突变,见于>95%的PV;60%的ET和PMF。②MPL突变(主要位于密码子515),见于3%~8%的ET和PMF,罕见的有MPLS505N。③CALR突变,见于20%~25%的ET和PMF。④JAK2 外显子12 突变,见于3% 的JAK2V17F阴性的PV。10%~15%的ET和PMF上述前3种突变均阴性,称为“三阴”ET或PMF。可能某些ET并非真正的克隆异常性疾病,而是非特征性的家族变异。

  20%~50%的ET和PV,甚至更多的PMF存在其他的额外突变,这些突变也见于AML和MDS。最常见的是DNA 甲基化调节子如TET2、DNMT3A;组蛋白调节子IDH1/2;剪切子SF3B1、SRSF2;转录因子TP53、CUX1、IKAROS;癌基因NRAS、KRAS;信号途径相关蛋白LNK、CBL。这些突变对疾病预后有不良影响。

  CMPNs急变的机制尚不清楚,CMPNs中罕见原发于AML中的突变如FLT3、NPM1;易见TP53基因,包括错义突变和缺失。但目前不能证实这是急变的危险因素。CMPNs早期即存在TP53突变,但当TP53由杂合子转变为纯合子时可能是急变的关键因素之一。

  不同的驱动突变和预后相关,如ET 中CALR突变者血栓的危险小于JAK2V617F和MPL突变者;三阴的PMF生存较差;PMF 中存在ASXL1、EZH2、SRSF2、IDH1/2突变者预后差。

  (2)淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL):超过90%有MyD88L265P突变;约30%有CXCR4突变;17%有ARIDIA突变。缺少MyD88突变者预后差,对伊布替尼反应率低。

  (3)毛细胞白血病(HCL):多数有IGHV突变;BRAFV600E突变发生率也很高;缺乏BRAF突变者有MAPZK1突变。

  (1)FL治疗进展:CHOP方案自1976年成为治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)的标准方案,20世纪90年代CD20单克隆抗体的加入(R-CHOP方案)使疗效提升了一大步。FL的OS已接近20年,但多数5~7年内复发,20%2年内疾病进展。BR方案(苯达莫司汀联合CD20单抗)在新诊断的Ⅲ、Ⅳ期FL,耐受性和PFS均优于R-CHOP方案。对于美罗华耐药者,联合苯达莫司汀可以获得深度的CR,但头对头的研究未显示生存获益。

  全人源化CD20单克隆抗体(奥法木单抗)对美罗华耐药者未能提高疗效;第二代CD20单克隆抗体OBINUTUZUMAB一线治疗无进展生存期(PFS)优于美罗华,不良反应类似。PI3K抑制剂IDELALISIB已在欧洲批准用于治疗复发难治FL,单药口服PFS 11.0月,OS 20.3个月。不典型感染的发生率升高,其安全性有待进一步评估。另一种PI3K 抑制剂DUVELISIB应用于美罗华耐药患者,其PFS8.4个月,OS 18.4个月,17%因不良反应停药。BTK抑制剂伊布替尼在慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、LPL中显示出良好疗效。在初治FL中联合美罗华客观缓解率(ORR)达85%,CR35%,15%因不良反应停药。BCL-2抑制剂venetoclax治疗FL的ORR 38%,14%CR,PFS 11个月。来那度胺单药对复发FL 有效,联合美罗华的率87%,3年PFS 7.5%,35%发生3~4级中性粒细胞减少。PD1抑制剂联合美罗华治疗复发FL其ORR66%,CR 52%。

  目前免疫化疗仍是FL的一线治疗方案和首次复发后的首选方案。新治疗方法的使用需要评估其安全性、有效性、生活质量及治疗花费。明确的生物学指标将有助于指导个体化治疗方案。

  结外黏膜相关组织边缘区淋巴瘤(MALT)占所有淋巴瘤的7%~8%,胃MALT最常见,占所有MALT的35%~60%;其次是眼附属器、肺和唾液腺。胃MALT不管分期如何,根除幽门螺杆菌(HP)治疗仍然是标准的一线%可获得缓解,根除HP后至少12个月判断疗效,抗生素有效者,无需进一步治疗。有趣的是无HP感染(组织学、呼气试验、粪便抗原检测及血清学试验均阴性)者对抗生素治疗也有反应,故相应的指南中也推荐使用。

  眼附属器MALT(OAML)与鹦鹉热衣原体(CP)相关,根除CP 的治疗ORR65%,5年PFS 55%。Ⅰ期OAML,鉴于其可治愈性,也可采取系统治疗。包括:克拉屈滨,苯达莫司汀+美罗华(BR),来那度胺+美罗华(R2)。有文献比较了美罗华+瘤可然与单用瘤可然的疗效,前者ORR 94%;后者ORR87%;CR分别为78%和65%;5年EFS分别为68%和50%;OS差异无统计学意义。

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